Спинальная мышечная атрофия

Статья на основе материалов из Википедии

Спина́льная мы́шечная атрофи́я (СМА) (англ. SMA — spinal muscular atrophy) — разнородная группа наследственных заболеваний, протекающих с поражением / потерей двигательных нейронов передних рогов спинного мозга. Генетическое заболевание, при котором возможны все типы наследования аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный и связано с мутациями в гене SMN1 и SMN2, кодирующих белок, участвующих в биогенезе сплайсосомы[3].

Для мышечных атрофий характерно нарушение работы поперечнополосатой мускулатуры ног, а также головы и шеи. У больных отмечаются нарушения произвольных движений — ползание, ходьба, удержание головы, глотание. Мышцы рук обычно не страдают. Для спинальных амиотрофий характерно сохранение чувствительности, а также отсутствие задержки психического развития.

Общая информация

  • СМА — одна из наиболее частых причин детской смертности, вызванной наследственными заболеваниями.
  • Спинальные мышечные атрофии детского возраста наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
  • Ген спинальной мышечной атрофии картирован на 5-й хромосоме, q11.2 — 13.3.
  • Ген СМА был идентифицирован в 1995 г., его обозначение SMN (survival motor neuron).
  • В среднем один из 6000 — 10000 детей рождается со СМА, в разных странах частота сильно различается.
  • 50 % детей с СМА не доживают до двух лет (это дети преимущественно с 1-й формой заболевания).
  • SMA может проявиться в любом возрасте, «мягкие» формы проявляются в среднем и пожилом возрасте.
  • В среднем каждый 50-й человек имеет рецессивный ген, способный вызывать СМА[1].
  • В соответствии с менделевским расщеплением ребёнок двух носителей поражается СМА с вероятностью 25 %. В этом случае оба родителя несут одиночный дефектный ген, но защищены присутствием второго, нормального гена, который является вообще достаточным для нормальной функции организма. Две дефектных копии гена приводят к генному нарушению, так как не обеспечивается синтез необходимого белка.
  • В ходе медико-генетического обследования нескольких российских и среднеазиатских популяций (1,8 млн человек) выявлено 33 больных спинальной мышечной атрофией (СМА): 29 с детской проксимальной СМА (СМА I—III) и 4 c редкими формами. Выявлено «перекрывание» проявлений разных типов СМА I—III (I—II и II—III) у части больных, внутрисемейные различия типов в 3 из 6 семейных случаев, клинико-генетический полиморфизм редких форм СМА. (Г. Е. Руденская, Р. А. Мамедова).

История и патогенез

Спинальная мышечная атрофия у детей впервые была описана Г. Вердниг (G. Werdnig) в 1891 году. Г. Вердниг представил описание патоморфологических изменений различных групп мышц, периферических нервов и спинного мозга, отметив симметричную атрофию клеток передних рогов спинного мозга и передних корешков. В 1892 г. J. Hoffmann обосновал нозологическую самостоятельность заболевания. В дальнейшем Г. Вердниг и J. Hoffmann (1893) доказали, что заболевание сопровождается дегенерацией клеток передних рогов спинного мозга. В 1956 г. Е. Kugelberg и L. Welander выделили новую нозологическую форму спинальной мышечной атрофии, которая характеризуется более поздним началом и относительно доброкачественным течением по сравнению с описанной G. Werdnig и J. Hoffmann.

СМА вызвана мутацией в гене SMN1, который в норме производит белок SMN. Из-за мутации гена, у людей с СМА производится меньшее количество белка SMN, что приводит к потере моторных нейронов.

Классификация типов СМА

Выделяют четыре формы проксимальной спинальной амиотрофии на основе возраста начала, тяжести течения и продолжительности жизни[2].

Тип !! Эпоним !! Обычный возраст начала !! Описание !! OMIM
I: МладенческийСМА I, болезнь Верднига-Гоффмана0-6 мес.Наиболее неблагоприятная форма СМА. Дети испытывают недостаток моторного развития, имеют трудности с дыханием, затруднения с сосанием и глотанием, не держат голову, не сидят самостоятельно.253300 -->
II: ПромежуточныйСМА II, болезнь Дубовица7-18 мес.Больные этой формой спинальной амиотрофии дети могут есть, сидеть, но никогда не достигают способности ходить самостоятельно. Прогноз в этих случаях зависит от степени вовлечения в патологический процесс респираторных мышц.253550 -->
III: ЮношескийСМА III, болезнь Кюгельберга-Веландер>18 мес.Наименее опасная форма СМА детского возраста. Пациент способен стоять, но испытывает сильную слабость, с тенденцией к инвалидизации (передвижение в коляске).253400 -->
IV: ВзрослыйСМА IV или взрослая формапосле 35 летЗначительно не влияет на продолжительность жизни. Слабость проксимальной мускулатуры, фасцикуляции, снижение сухожильных рефлексов, приводит к неспособности ходить самостоятельно.271150 -->

Лечение

Радикального лечения не существует.

Так как спинальная мышечная атрофия — нарушение, которое проявляется в синапсах моторных нейронов, состояние может быть улучшено за счёт увеличения уровня SMN — белка. Цель современных исследований — поиск препаратов, увеличивающих уровни SMN. Основные результаты получены пока в исследовательских группах США, Германии, Италии.

Предложено несколько препаратов (вальпроевая кислота, бутират натрия и др.), проводятся их клинические исследования в группах добровольцев. Сведений о результативном применении стволовых клеток пока нет.

Больные СМА нуждаются в специальном диетическом питании, поддерживающей терапии и многих других попечительских действиях.

В декабре 2016 в США было одобрено первое лекарство для лечения СМА — нусинерсен[4][5] .

Профилактика

Возможна только пассивная профилактика — консультирование родителей с риском СМА о возможных последствиях и пренатальная ДНК-диагностика во время беременности[2] через биопсию ворсин хориона для принятия решения о рождении или прерывании беременности.

Другие формы спинальных мышечных атрофий

Кроме спинальных амиотрофий, обусловленных мутацией в генах SMN1 или SMN2 на длинном плече 5-й хромосомы (5q13.2), вызывающих поражение проксимальных мышц, существует множество схожих заболеваний, большинство из которых — с преимущественным поражением дистальных (то есть ближе к свободному концу конечности) мышц.

Наименование и синонимыOMIMГенЛокусТип наследованияОписание
X-сцепленная Спинальная амиотрофия 1-го типа (SMAX1), Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA), Kennedy’s disease (KD)313200 -->NR3C4Xq12Х-сцепленный, рецессивныйПозднее начало (в 40-60 лет), медленное прогрессирование, участие в процессе бульбарной группы черепных нервов, нисходящее распространение параличей
X-сцепленная Спинальная амиотрофия 2-го типа (SMAX2), Arthrogryposis multiplex congenita — X-linked type 1 (AMCX1)301830 -->UBA1Xp11.23Х-сцепленный, рецессивныйВрождённая гипотония и арефлексия вследствие дегенерации и потери двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга. Часто сочетается с врождёнными контрактурами и/или переломами. Интеллектуальное развитие нормальное. Заболевание быстро прогрессирует, приводя к смерти пациентов до 3-месячного возраста.
X-сцепленная Спинальная амиотрофия 3-го типа (SMAX3), Distal spinal muscular atrophy — X-linked (DSMAX)300489 -->ATP7AXq21.1Х-сцепленный, рецессивныйПоражены дистальные мышцы всех конечностей, почти всегда у мальчиков, медленно прогрессирующее.
Дистальная Спинальная амиотрофия (DSMA1), Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1), Distal hereditary motor neuropathy type 6 (HMN6)604320 -->IGHMBP211q13.3Аутосомно-рецессивныйПризнаки проявляются с самого рождения, реже во внутриутробном периоде. Заболевание характеризуется преимущественным поражением мышц верхних конечностей и развитием тяжёлых респираторных осложнений из-за прогрессирующей дегенерации мотонейронов передних рогов спинного мозга.
Дистальная Спинальная амиотрофия 2-го типа (DSMA2), Distal hereditary motor neuropathy — Jerash type (HMN-J)605726 -->?9p21.1-p12Аутосомно-рецессивныйМедленно прогрессирующее, описано только в одной семье
Дистальная Спинальная амиотрофия 3-го типа (DSMA3), Distal hereditary motor neuropathy types 3 & 4 (HMN3, HMN4)607088 -->?11q13.3Аутосомно-рецессивныйМедленно прогрессирующее
Дистальная Спинальная амиотрофия 4-го типа (DSMA4)611067 -->PLEKHG51p36.31Аутосомно-рецессивныйМедленно прогрессирующее, описано только в одной семье
Дистальная Спинальная амиотрофия 5-го типа (DSMA5)614881 -->DNAJB22q35Аутосомно-рецессивныйНачинается в молодом взрослом возрасте, медленно прогрессирующее.
Дистальная Спинальная амиотрофия VA-типа (DSMAVA), Distal hereditary motor neuropathy type 5A (HMN5A)600794 -->GARS7p14.3Аутосомно-доминантныйПреобладает поражение верхних конечностей.
Дистальная Спинальная амиотрофия VB-типа (DSMAVB), Distal hereditary motor neuropathy type 5B (HMN5B)614751 -->REEP12p11Аутосомно-доминантныйПреобладает поражение верхних конечностей.
Дистальная Спинальная амиотрофия с преимущественным поражением голеней, Distal hereditary motor neuropathy type 2D (HMN2D)615575 -->FBXO385q32Аутосомно-доминантныйПроявляется в юношестве или у взрослых, медленно прогрессирует, поражает проксимальные и дистальные мышцы, сначала проявляется слабость в голенях, которая распространяется и на руки.
Дистальная спинальная амиотрофия с преимущественным поражением голосовых связок, Distal hereditary motor neuropathy type 7A (HMN7A), Harper-Young myopathy.158580 -->SLC5A72q12.3Аутосомно-доминантныйПроявляется у взрослых параличом голосовых связок, очень редкое заболевание.
Аутосомно-доминантная Спинальная амиотрофия, Distal hereditary motor neuropathy type 2A (HMN2A)158590 -->HSPB812q24.23Аутосомно-доминантныйПроявляется у взрослых. Аллельный вариант болезни Шарко-Мари-Тутса (CMT2L)
Аутосомно-доминантная ювенильная Спинальная амиотрофия, Distal hereditary motor neuropathy type 1 (HMN1)182960 -->?7q34-q36Аутосомно-доминантныйПроявляется в юном возрасте
Врождённая дистальная Спинальная амиотрофия600175 -->TRPV412q24.11Аутосомно-доминантныйПоражение двигательных нейронов спинного мозга, иннервирующих нижнюю часть тела. Проявляется непрогрессирующей мышечной атрофией, атрофией мышц бёдер, мышц-разгибателей стопы, слабостью в коленях. Формируются контрактуры в коленных суставах и деформируются стопы. У некоторых пациентов может наблюдаться паралич голосовых связок.
Лопаточно-малоберцовая Спинальная амиотрофия (SPSMA), Scapuloperoneal neurogenic amyotrophy181405 -->TRPV412q24.11Аутосомно-доминантный или Х-сцепленный, доминантныйПоражает мышцы нижних конечностей. Очень редкое заболевание. Аллельный вариант Врождённой дистальная Спинальной амиотрофии.
Ювенильная сегментальная Спинальная амиотрофия (JSSMA)183020 -->?18q21.3?Начинается в юности, прогрессирует 2-4 года, после чего стабилизируется, влияет в первую очередь на руки, очень редкое.
Спинальная амиотрофия Финкеля, Finkel-type proximal spinal muscular atrophy (SMA-FK)182980 -->VAPB20q13.32Аутосомно-доминантныйСредний возраст манифестации заболевания 37 лет (известны случаи в возрасте до 12 лет). Симметричная мышечная слабость и истощение мышц. Медленная потеря мышечной силы и прогрессирующая проксимальная атрофия, которая начинается в ногах и со временем распространяется на руки. Также у больных наблюдаются генерализованные фасцикуляции, гипоактивность или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов.
Спинальная амиотрофия Джокела, Jokela-type spinal muscular atrophy (SMA-J)615048 -->?22q11.2-q13.2Аутосомно-доминантныйПозднее начало, медленно прогрессирование, поражает проксимальные и дистальные мышцы у взрослых.
Спинальная амиотрофия с преимущественным поражением нижних конечностей 1, Spinal muscular atrophy with lower extremity predominance 1 (SMALED1)158600 -->DYNC1H114q32Аутосомно-доминантныйПоражает проксимальные мышцы у младенцев.
Спинальная амиотрофия с преимущественным поражением нижних конечностей 2, Spinal muscular atrophy with lower extremity predominance 2 (SMALED2)615290 -->BICD29q22.31Аутосомно-доминантныйВрождённое или с ранним началом, поражающее преимущественно нижние конечности, не прогрессирует, очень редкое.
Спинальная амиотрофия с прогрессирующей миоклонической эпилепсией, Spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy (SMA-PME), Jankovic-Rivera syndrome.159950 -->ASAH18p22Аутосомно-рецессивныйМедленно прогрессирует, преимущественно поражает дистальные мышцы, сочетается с денервацией и миоклоническими приступами.
Спинальная амиотрофия с атрофия с врожденными переломами костей, Spinal muscular atrophy with congenital bone fractures (SMA-CBF)271225 -->??Аутосомно-рецессивный?Тяжёлое истощение мышц (как при болезни Верднига-Гоффмана), сопровождается врожденными переломами костей.
Спинальная амиотрофия с понтоцеребеллярной гипоплазией, Spinal muscular atrophy with pontocerebellar hypoplasia (SMA-PCH), Pontocerebellar hypoplasia type 1A (PCH1A)607596 -->VRK114q32Аутосомно-доминантныйОписано восемь типов понтоцеребеллярной гипоплазии. Частота заболеваний неизвестна. Все формы заболевания имеют общие признаки: аномальное развитие головного мозга, проблемы с двигательной активностью, задержку развития, умственную неполноценность, прогрессирующую микроцефалию и церебральные проявления различной степени. Заболевание проявляется с рождения, в ряде случаев первые признаки отмечаются уже внутриутробно. Пациенты, как правило, погибают в раннем детском возрасте.
Ювенильная асимметричная сегментальная Спинальная амиотрофия, Juvenile asymmetric segmental spinal muscular atrophy (JASSMA), Monomelic amyotrophy; Hirayama disease; Sobue disease602440 -->???Болезнь мотонейронов, которая поражает молодых (15-25-летних) мужчин в Индии и Японии. Начинается с мышечной атрофии, которая стабилизируется в плато после 2-5 лет, симптоматика не меняется. Нет боли или потери чувствительности. В отличие от других более низких мотонейронных болезней, MMA, как полагают, не наследуется и редко проявляется фасцикуляциями.

Ссылки

См. также

Литература

  • А.Н. Бакланов, С.В. Колесов, И.А. Шавырин. Хирургическое лечение тяжелых нейромышечных сколиозов у пациентов, страдающих спинальной мышечной атрофией — http://npcmed.ru/wp-content/uploads/2016/08/Tyazhelyie-neyromyishechnyie-skoliozyi-u-patsientov-so-spinalnoy-myishechnoy-atrofiey.pdf — Хирургия позвоночника, 2011 — 3 — 31-37 — 1810-8997

Примечания

  1. Спинальная амиотрофия I, II, III, IV типа… // Центр молекулярной генетики Медико-генетического научного центра.
  2. 600354/SURVIVAL OF MOTOR NEURON 1; SMN1 — OMIM / Johns Hopkins University — 2017-07-03 — en
  3. Regulatory Applications for SMA Therapy Nusinersen Accepted in US, EU / BioNews Services, LLC
  4. Surprise Drug Approval Is Holiday Gift for Biogen — Grant — Charley — 2016-12-27 — Wall Street Journal — 0099-9660
Заболевания ЦНС
Головной мозг • Энцефалопатия
Головная больМигрень • Кластерные головные боли • Сосудистая головная боль • Головная боль тензионного типа
Эпилептические припадки
Эпилепсия
Локализованная эпилепсия • Генерализованная эпилепсия • Эпилептический статус • Миоклоническая эпилепсия • Туберозный склероз
Деменция{{{sort Болезнь Альцгеймера • Лобно-височная деменция/Лобно-височная лобарная дегенерация • Мультиинфарктная деменция
Цереброваскулярные болезниПреходящие нарушения мозгового кровообращения (Гипертензивный церебральный криз, Транзиторная ишемическая атака) • Дисциркуляторная энцефалопатия (Церебральный атеросклероз, Подкорковая атеросклеротическая энцефалопатия, Хроническая гипертоническая энцефалопатия) • Инсульт (Ишемический инсульт, Внутримозговое кровоизлияние, Субарахноидальное кровоизлияние) • Тромбоз синусов твёрдой мозговой оболочки (Тромбоз кавернозного синуса)
Демиелинизирующие заболеванияАутоиммунные заболевания (Рассеянный склероз, Оптиконевромиелит, Болезнь Шильдера) • Наследственные заболевания (, Болезнь Краббе) • Центральный понтинный миелинолиз • Синдром Маркиафавы — Биньями • Синдром Альперса
Системная атрофияБолезнь Пика • Болезнь Гентингтона • Спинномозговая атаксия
Спинальная мышечная атрофия: Синдром Кеннеди • Спинальная мышечная атрофия у детей • Болезнь двигательного нейрона • Синдром Фацио-Лонде • Боковой амиотрофический склероз
Митохондриальные заболеванияСиндром Лея
ОпухолиОпухоль головного мозга • Туберозный склероз
Спинномозговая жидкостьВнутричерепная гипертензия • Отёк мозга • Внутричерепная гипотензия
ТравмыЧерепно-мозговая травма (Сотрясение мозга, Ушиб головного мозга, Диффузное аксональное повреждение головного мозга)
Другие заболеванияСпинномозговая грыжа • Синдром Рея • Печёночная кома • Токсическая энцефалопатия • Гематомиелия